EuroWire , SAN FRANCISCO : Pesquisadores da Universidade Stanford relataram novas descobertas que podem representar um avanço significativo na compreensão de como restaurar o tecido articular envelhecido e tratar os danos subjacentes associados à osteoartrite, uma doença degenerativa que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. O estudo, publicado na revista Science no final do ano passado, descobriu que o bloqueio de uma proteína ligada ao processo de envelhecimento levou à regeneração da cartilagem em modelos animais e apresentou efeitos mensuráveis em amostras de tecido humano.
A osteoartrite, a forma mais comum de artrite, resulta da degeneração da cartilagem articular, o tecido liso que amortece os ossos nas articulações. O desgaste dessa cartilagem leva a dor, rigidez e redução da mobilidade. O tratamento clínico atual concentra-se no alívio dos sintomas, fisioterapia e, em casos graves, na substituição cirúrgica da articulação. Até o momento, não existe tratamento farmacológico aprovado que reverta a perda de cartilagem por si só.
A pesquisa liderada por Stanford identificou uma proteína conhecida como 15-hidroxi-prostaglandina desidrogenase, ou 15-PGDH, que aumenta na cartilagem articular com a idade e parece interferir nos mecanismos naturais de reparo do corpo. Em estudos de laboratório com camundongos idosos, a equipe administrou um inibidor de molécula pequena da 15-PGDH. Após o tratamento, a cartilagem que havia se tornado mais fina com a idade tornou-se mais espessa e exibiu marcadores estruturais associados a um tecido mais saudável, incluindo o aumento da expressão de componentes-chave da matriz extracelular que ajudam a manter a integridade da cartilagem.
Além dos efeitos observados na cartilagem naturalmente envelhecida, o inibidor foi testado em camundongos jovens com lesões no joelho induzidas cirurgicamente, simulando danos comuns relacionados à prática esportiva. Nesses modelos, o tratamento reduziu o desenvolvimento de alterações semelhantes à osteoartrite no tecido articular, que normalmente ocorrem após uma lesão. A equipe de pesquisa relatou que os animais tratados apresentaram melhora na estrutura articular em comparação com os controles não tratados.
O mecanismo identificado pelo estudo não depende da introdução de novas células na articulação. Em vez disso, os cientistas observaram alterações na expressão gênica entre as células da cartilagem existentes, ou condrócitos, direcionando essas células para um perfil associado à manutenção e reparação da cartilagem. Análises laboratoriais indicaram uma diminuição nas populações celulares que expressam altos níveis de 15-PGDH e um aumento nas células que expressam genes ligados à produção de colágeno tipo II e outros componentes essenciais para a cartilagem hialina, o tipo de cartilagem que proporciona superfícies de baixo atrito nas articulações.
Os pesquisadores também aplicaram o inibidor de 15-PGDH em tecido cartilaginoso humano obtido de pacientes submetidos a cirurgia de substituição total do joelho. Após uma semana de tratamento in vitro, essas amostras de tecido apresentaram redução nos marcadores de degradação e evidências de formação de nova cartilagem em comparação com as amostras não tratadas. Os pesquisadores relataram que o tecido tratado exibiu alterações na expressão gênica consistentes com uma mudança para uma composição cartilaginosa mais jovem.
Evidências laboratoriais de regeneração da cartilagem
A pequena molécula utilizada no estudo já havia sido avaliada em ensaios clínicos de fase inicial para fraqueza muscular relacionada à idade, nos quais os pesquisadores constataram que ela era segura e biologicamente ativa em voluntários saudáveis. Esses ensaios são distintos do estudo sobre cartilagem, mas fornecem dados iniciais de segurança para a classe de compostos.
Os autores do artigo publicado na revista Science descreveram a 15-PGDH como parte de uma classe de enzimas que denominaram “gerozimas”, proteínas cuja prevalência aumenta com a idade e que podem contribuir para o declínio da capacidade regenerativa em múltiplos tecidos. Trabalhos anteriores do grupo já haviam implicado a 15-PGDH na limitação dos processos regenerativos em músculos e outros órgãos. O presente estudo amplia essas descobertas para a cartilagem articular, um tecido há muito considerado limitado em sua capacidade de autorreparo.
A pesquisa detalhou tanto a administração sistêmica do inibidor quanto a injeção direta nas articulações do joelho. Em camundongos idosos, a administração sistêmica levou a aumentos uniformes na espessura da cartilagem em toda a superfície articular. Em modelos de lesão, as injeções localizadas foram associadas a superfícies articulares que se assemelhavam mais às de animais não lesionados, com base em avaliações histológicas. Os cientistas caracterizaram a cartilagem regenerada como apresentando características de cartilagem hialina, em vez de fibrocartilagem, que é mecanicamente inferior e menos adequada para suportar carga nas articulações.
Dados de segurança provenientes de avaliações clínicas relacionadas.
Os autores do estudo observaram que a cartilagem tratada com o inibidor apresentou sinais elevados de moléculas, como a lubricina e proteínas estruturais importantes, que são essenciais para o funcionamento normal das articulações. Esses marcadores são comumente avaliados em pesquisas como indicadores da saúde da cartilagem, pois contribuem para a capacidade do tecido de suportar o estresse mecânico e manter superfícies articulares lisas.
O artigo científico lista múltiplos colaboradores da Stanford Medicine e de institutos parceiros. A pesquisa segue uma tendência na ciência musculoesquelética que busca ir além do tratamento dos sintomas, focando na compreensão e modulação dos processos biológicos subjacentes às doenças articulares degenerativas. Ela também contribui para esforços mais amplos na pesquisa sobre envelhecimento, visando identificar alvos moleculares que possam restaurar a função em tecidos antes considerados irreversivelmente comprometidos pela idade.
A publicação do estudo atraiu a atenção das comunidades de ortopedia e pesquisa biomédica por oferecer um alvo molecular detalhado e um mecanismo definido para o reparo da cartilagem que não depende de transplante de células-tronco ou de estruturas de suporte. Como ocorre com muitos avanços pré-clínicos, pesquisadores externos à equipe principal alertam que serão necessários mais estudos, incluindo ensaios clínicos controlados em humanos, para determinar se as descobertas se traduzem em terapias eficazes. Os caminhos para o desenvolvimento clínico exigirão revisão regulatória e demonstração de segurança e eficácia em pacientes com osteoartrite, a condição que a pesquisa visa tratar.
O artigo "Novas descobertas revelam mecanismo para regenerar a cartilagem articular" foi publicado originalmente no Glasgow Review .